Открыта новая биохимическая мишень для создания лекарств от болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона
Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона отличаются, поражая различные области мозга и имея различные генетические и экологические факторы риска. Но на биохимическом уровне эти два нейродегенеративных заболевания похожи.
Как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и с болезнью Паркинсона накопление патологического белка образует токсичные бляшки в клетках мозга. При болезни Альцгеймера в клетках накапливается тау-белок, образуя нейрофибриллярные клубки, а при болезни Паркинсона - альфа-синуклеин, образуя тельца Леви.
Ранее был идентифицирован фермент (аспарагиновая эндопептидаза или АЭП), который модифицирует тау-белок в токсичную форму. Препараты, которые ингибируют АЭП, оказывают благотворное влияние при моделировании болезни Альцгеймера.
При болезни Паркинсона альфа-синуклеин ведет себя так же, как тау-белок при болезни Альцгеймера.
В контрольных образцах головного мозга при болезни Паркинсона АЭП ограничена лизосомами. Но в образцах головного мозга модели болезни Паркинсона АЭП из лизосом распространялся по всей клетке.
Исследователи также выявили что фрагменты альфа-синуклеина, продуцируемые АЭП, объединяются в бляшки и более токсичны при введении в клетки мозга мыши. Кроме того, альфа-синуклеин, не модифицированный AEP менее токсичен.
АЭП не является единственным ферментом, который разрезает альфа-синуклеин на различные токсичные фрагменты, а полноразмерный альфа-синуклеиновый белок также способен агрегироваться и нанести вред. Тем не менее, команда исследователей переходит к тестированию препаратов, ингибирующих АЭП в экспериментальных моделях болезни Паркинсона.
Zhentao Zhang, Seong Su Kang, Xia Liu, Eun Hee Ahn, Zhaohui Zhang, Li He, P Michael Iuvone, Duc M Duong, Nicholas T Seyfried, Matthew J Benskey, Fredric P Manfredsson, Lingjing Jin, Yi E Sun, Jian-Zhi Wang, Keqiang Ye. Asparagine endopeptidase cleaves α-synuclein and mediates pathologic activities in Parkinson's disease. Nature Structural & Molecular Biology, 2017; DOI: 10.1038/nsmb.3433
