Атеросклероз: гибель клеток дестабилизирует бляшки

Многие хронические расстройства возникают из-за неправильной иммунной реакции. В настоящее время ученые показывают, что нейтрофилы усиливают атеросклероз, вызывая гибель клеток гладких мышц

В Институте профилактики сердечно-сосудистых заболеваний LMU Оливер Сонлейн исследует молекулярные механизмы, лежащие в основе хронических воспалительных заболеваний, включая атеросклероз. Эти условия в значительной степени обусловлены неразрешенными врожденными иммунными реакциями. В совместном исследовании, проведенном международной группой исследователей, которое появляется в журнале Nature, он и его коллеги сосредоточили внимание на роли клеток, известных как нейтрофилы, которые формируют большую часть врожденной иммунной системы.

Каждая воспалительная реакция приводит к некоторому побочному повреждению, потому что нейтрофилы также атакуют здоровые клетки. Новое исследование описывает, как нейтрофилы повреждают ткани, инициируя ранее нераспознанный тип индуцированной гибели клеток.

Атеросклероз характеризуется накоплением жировых отложений, известных как бляшки под слоем эндотелиальных клеток, которые образуют стенку кровеносных сосудов. Иммунные клетки мигрируют в места образования бляшек через кровоток в ответ на определенные биохимические сигналы. Они проникают в нижележащую ткань, проникая между эндотелиальными клетками, высвобождая соединения, которые привлекают еще больше иммунных клеток, пока в какой-то момент воспалительная реакция не станет хронической. Хроническое воспаление увеличивает вероятность того, что продолжающийся рост бляшки приведет к ее разрыву. Как только это происходит, развивается тромбоз и сердечный приступ или инсульт. Нейтрофилы могут играть особенно пагубную роль в дестабилизации бляшек. Они связываются с клетками гладких мышц, которые лежат в основе стенки сосуда, и активируются. Активация приводит к высвобождению хромосомной ДНК и связанных с ней гистонов, которые высоко заряжены и цитотоксичны. Свободные гистоны убивают близлежащие клетки - в случае атеросклероза клетки гладкой мускулатуры. Гистоны вызывают гибель этих клеток, вызывая образование пор в их мембранах. Это позволяет внеклеточной жидкости вливаться в клетки и вызывать их взрыв. Потеря этих клеток, в свою очередь, дестабилизирует бляшки, поскольку последние больше не поддерживаются нижележащими гладкомышечными клетками.

Основываясь на молекулярном моделировании ученые разработали и синтезировали пептид, который связывается со свободными гистонами и нейтрализует их токсическое действие. Благодаря своему способу действия пептид должен оказывать такое же влияние на другие расстройства, которые связаны с хроническим воспалением, таким как артрит и хроническое воспаление кишечника, говорит Söhnlein. Заявка на патент уже подана.

Carlos Silvestre-Roig, Quinte Braster, Kanin Wichapong, Ernest Y. Lee, Jean Marie Teulon, Nihel Berrebeh, Janine Winter, José M. Adrover, Giancarlo Santiago Santos, Alexander Froese, Patricia Lemnitzer, Almudena Ortega-Gómez, Raphael Chevre, Julian Marschner, Ariane Schumski, Carla Winter, Laura Perez-Olivares, Chang Pan, Nicole Paulin, Tom Schoufour, Helene Hartwig, Silvia González-Ramos, Frits Kamp, Remco T. A. Megens, Kerri A. Mowen, Matthias Gunzer, Lars Maegdefessel, Tilman Hackeng, Esther Lutgens, Mat Daemen, Julia von Blume, Hans-Joachim Anders, Viacheslav O. Nikolaev, Jean-Luc Pellequer, Christian Weber, Andrés Hidalgo, Gerry A. F. Nicolaes, Gerard C. L. Wong, Oliver Soehnlein. Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1167-6