Эпигенетическое репрограммирование миокарда обнаружено при застойной сердечной недостаточности
Застойная сердечная недостаточность является достаточно распространенным осложнением заболеваний сердца. Тем не менее, поддержание нормальной гемодинамики ограничено симптоматическим лечением, поскольку каузальные механизмы застойной сердечной недостаточности, включая ее наиболее распространенную форму, ишемическую кардиомиопатию, неизвестны. Исследователи описали основной механизм, который перепрограммирует сердце пациентов с ишемической кардиомиопатией, процесс, который отличается от других случаев с другими формами сердечной недостаточности.
Ишемическая кардиомиопатия является результатом ограниченного кровотока в коронарных артериях, как это происходит во время сердечного приступа при недостаточном поступлении кислорода в миокард.
В исследовании использовались образцы сердечной ткани, собранные во время операций по имплантации небольших искусственных желудочков сердца (механических насосов) у пациентов с сердечной недостаточностью на конечной стадии, которые способствуют поддержанию нормальной гемодинамики. В обычном случае этой процедуры маленький кусочек сердечной ткани вырезается и в конечном итоге утилизируется как медицинские отходы. В текущем исследовании эти образцы были получены из левого желудочка пяти пациентов с ишемической кардиомиопатией и шести пациентов, не страдающих ишемической кардиомиопатией, у мужчин в возрасте от 49 до 70 лет.
Исследовательская группа обнаружила, что эпигенетические изменения сердечной ишемической кардиомиопатии, вероятно, перепрограммируют метаболизм сердца и изменяют клеточное ремоделирование микарда. Эпигенетика - это область, которая описывает молекулярные модификации, которые, как известно, изменяют активность экспрессии генов без изменения их последовательности ДНК.
Одним из хорошо известных эпигенетических изменений является добавление или удаление метильных групп в цитозиновые основания ДНК. Как правило, гиперметилирование связано с уменьшением экспрессии генов, и наоборот, гипометилирование коррелирует с повышенной экспрессией гена.
Ученые обнаружили эпигенетические особенности в сердце пациентов с ишемической кардиомиопатией, которые отличались от неишемического повреждения. Кроме того, было обнаружено, что эти изменения отражают давно известное переключение метаболических путей при ишемической кардиомиопатии, где происходит переключение на анаэробный тип метаболизма (гликолиз), который не нуждается в кислороде. Преобладание анаэробного метаболизма наблюдается внутриутробно в сердце плода; однако, после рождения, сердце ребенка быстро переходит к окислительному метаболизму.
В целом эпигенетические изменения кодируют так называемую «метаболическую пластичность» или аллостаз в поврежденном миокарде.
Исследователи обнаружили, что увеличение метилирования ДНК коррелирует с уменьшенной экспрессией генов, участвующих в окислительном метаболизме. Транскрипционный фактор KLF15 является регулятором экспрессии метаболического гена, который, по мнению исследователей, подавлен эпигенетическим регулятором EZH2. Исследователи также обнаружили гипометилирование анаэробных гликолитических метаболических генов. Вклад EZH2 предлагает новую молекулярную цель для дальнейших исследований, которые могут помочь в методах лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Mark E. Pepin, Chae-Myeong Ha, David K. Crossman, Silvio H. Litovsky, Sooryanarayana Varambally, Joseph P. Barchue, Salpy V. Pamboukian, Nikolaos A. Diakos, Stavros G. Drakos, Steven M. Pogwizd, Adam R. Wende. Genome-wide DNA methylation encodes cardiac transcriptional reprogramming in human ischemic heart failure. Laboratory Investigation, 2018; DOI: 10.1038/s41374-018-0104-x
