Идентифицированы ключевые белки, участвующие в фиброзе сердца
Используя передовые технологии, исследователи из Медицинской школы Duke-NUS, Сингапур, разработали набор данных по всему геному о трансляции белков во время активации фибробластов, выявив сеть РНК-связывающих белков (RBP), которые играют ключевую роль в формировании вызывающих заболевание фиброзной ткани сердца. Их результаты, опубликованные в журнале Circulation, могут помочь в поиске способов лечения этого заболевания.
Сердечный фиброз, состояние, характеризующееся рубцеванием в сердце, вызвано активацией клеток, продуцирующих волокна, называемых фибробластами, которые образуют одну из самых больших групп клеток в сердце, и лежит в основе многих заболеваний сердца, включая мерцательную аритмию, дилатационную кардиомиопатию и сердечную недостаточность. Трансформация фибробластов в миофибробласты приводит к утолщению и уплотнению стенки сердца, уменьшая сократительную способность и, следовательно, снижая перфузию крови по всему телу.
Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смертности, на их долю приходится одна из трех смертей в Сингапуре. В большинстве случаев им предшествует трансформация резидентных фибробластов в миофибробласты. Несмотря на серьезный риск и высокую распространенность фиброза сердца, существующие методы лечения неэффективны, и существует неудовлетворенная потребность в новых терапевтических подходах.
Обнаружено, что одна треть всех генов подвергается трансляционной регуляции во время этой патогенной трансформации. Команда сначала проанализировала генные изменения, которые произошли во время транскрипции ДНК и трансляции РНК в разные моменты времени при переходе фибробласта в миофибробласт. Вычислительный анализ этих данных выявил специфические регуляторные процессы, влияющие на трансляцию РНК. Затем они проанализировали РНК, обнаруженную в фибробластах из образцов ткани, взятых у пациентов с дилатационной кардиомиопатией.
Исследователи обнаружили, что RBP играют критическую роль в трансформации фибробластов в миофибробласты. RBP нацелены на РНК, влияя на трансляцию ее кода во время синтеза белка. Ингибирование двух из этих RBP, называемых PUM2 и QKI, ограничивало превращение фибробластов в миофибробласты.
Существует более 1500 RBP, кодируемых в геноме человека, но их роль в регуляции трансляции РНК-мишеней остается в значительной степени неисследованной.
Исследователи рекомендуют в будущих исследованиях тщательно выявлять взаимозависимости и перекрестные связи на разных этапах экспрессии генов, чтобы иметь возможность выработать целостное представление о процессе регуляции, способствующем проявлению заболевания.
Sonia Chothani, Sebastian Schäfer, Eleonora Adami, Sivakumar Viswanathan, Anissa A. Widjaja, Sarah R. Langley, Jessie Tan, Mao Wang, Nicholas M. Quaife, Chee Jian Pua, Giuseppe D'Agostino, Shamini Guna Shekeran, Benjamin L. George, Stella Lim, Elaine Yiqun Cao, Sebastiaan van Heesch, Franziska Witte, Leanne E. Felkin, Eleni G. Christodoulou, Jinrui Dong, Susanne Blachut, Giannino Patone, Paul J. R. Barton, Norbert Hubner, Stuart A. Cook, Owen J.L. Rackham. Widespread Translational Control of Fibrosis in the Human Heart by RNA-Binding Proteins. Circulation, 2019; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039596
