Возможности премедикации и модификации схемы сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у пациента в высокой степенью сенсибилизации к пыльце березы. Клинический случай.

Из-за высокой распространённости аллергических заболеваний внимание врачей-аллергологов сфокусировано на тех стратегиях, которые длительно сохраняют свой эффект после прекращения лечения. Фармакологические средства разных групп, в т.ч. современные глюкокортикостероиды, антигистаминники и антилейкотриены, не совершили революции в лечении аллергии. Высокая эффективность лекарств отмечается не у всех пациентов, при прекращении фармакотерапии симптомы возобновляются, а при длительном применении сохраняется риск побочных эффектов. Удаление (элиминация) аллергенов из окружения пациента невозможно для многих аллергенов, а значимое ограничение контакта с ними бывает трудно выполнимо.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) занимает особое место в лечении и профилактике аллергических заболеваний. Этот метод имеет более чем вековую историю, и прошёл путь от индивидуальных эмпирических исследований к принципам доказательной медицины. Сегодня АСИТ рассматривается как высокоэффективный метод лечения аллергии. АСИТ остаётся единственным эффективным методом лечения аллергии, который модифицирует характер иммунного ответа на аллерген, влияет на патогенетическую основу развития аллергических реакций, уменьшает чувствительность тканей организма к аллергену. При использовании АСИТ наблюдается долговременное снижение выраженности симптомов заболевания и потребности в лекарственных препаратах. АСИТ предотвращает развитие опасных для жизни аллергических реакций, развитие новой сенсибилизации и трансформацию болезни (например, от аллергического ринита к бронхиальной астме). Фармакотерапия не даёт таких долгосрочных профилактических преимуществ. В ряде документов ВОЗ АСИТ отводится важное профилактическое значение в лечении аллергических заболеваний, дающее пациентам надежду на выздоровление.

АСИТ - иммуномодулирующий метод лечения, который оказывает влияние на естественное течение аллергической болезни. Точный механизм действия АСИТ до настоящего времени полностью не изучен. АСИТ приводит к изменению иммунного ответа Т-лимфоцитов, увеличению уровня специфических «блокирующих» антител класса IgG, снижению уровня специфических IgE. Блокирующие IgG с высоким сродством (аффинностью) к аллергенам предупреждают индуцированную аллергеном IgE-зависимую активацию клеток-мишеней (базофилов, тучных клеток). Исследования механизмов сублингвальной АСИТ (СлАСИТ) показали, что при IgE-опосредованной аллергии антиген-представляющие клетки слизистой оболочки подъязычной области могут усиливать продукцию иммунорегуляторных цитокинов, таких как интерлейкин 10 (ИЛ-10) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta).

Несмотря на существенный прогресс продолжается обсуждение целого ряда важных для врачей-аллергологов вопросов, которые касаются:

- стандартизации аллергенов по иммунологической активности и как фармакопейных средств;

- внедрения унифицированной единицы активности аллергенов;

- использования усовершенствованных и модифицированных аллергенов (рекомбинантных аллергенов, аллергоидов, депо-форм, полимеризованных форм, гипоаллергенов, эпитопов и др.);

- способа введения лечебного аллергена (подкожный, сублингвальный, назальный и др.);

- оптимального режима дозирования и длительности поддерживающей фазы лечения;

- клинической эффективности при использовании различных аллергенов (пыльцы, клещей домашней пыли, аллергенов животных, плесневых грибов и др.);

- выбора лечебного аллергена и клинической эффективности у пациентов с поливалентной (множественной) аллергией (полисенсибилизацией);

- сочетания АСИТ и фармакотерапии;

- сочетания АСИТ и другой иммунотерапии (адъюванты, моноклональные анти-IgE-антитела и др.);

- разработки клинических руководств, рекомендаций и стандартов по АСИТ для клинической аллергологии. 

Подкожный способ введения лечебных аллергенов при АСИТ рассматривается как «классический». Однако в последнее время предложены неинъекционные методы введения аллергенов. Наиболее перспективным вариантом АСИТ является сублингвальная (подъязычная) аллерген-специфическая иммунотерапия (СлАСИТ), которая имеет ряд преимуществ перед инъекционным методом. К преимуществам СлАСИТ относят минимизацию риска тяжёлых побочных реакций, отсутствие необходимости в частых визитах в клинику, лучшую приверженность пациентов лечению (комплаентность). К настоящему времени имеются результаты многих клинических исследований, где аллергены использовались сублингвально. Были получены доказательства клинической эффективности СлАСИТ.

При выборе оптимального режима дозирования лечебного аллергена анализируют факторы, которые влияют на безопасность (скорость наращивания дозы), эффективность (длительность лечения и суммарная доза аллергена за курс) и удобство для пациента (в условиях клиники или на дому). При этом акцент делают на безопасности для пациента. Схема введения лечебного аллергена подразумевает баланс между скоростью введения и достижением оптимальной суммарной дозы лечебного аллергена. Основным ограничением в скорости наращивания дозы являются возникающие побочные эффекты. Пациенты имеют разную чувствительность к вводимому аллергену и, таким образом, схема введения лечебного аллергена модифицируется в зависимости от индивидуальной переносимости лечения.

Проведение АСИТ/СлАСИТ предполагает 2 этапа лечения: 1-й — начальный инициирующий этап с наращиванием дозы аллергена, 2-й — длительное введение лечебных поддерживающих доз аллергена. Инициирующий этап АСИТ имеет второстепенное значение для долгосрочной клинической эффективности. Его основная цель - безопасное достижение поддерживающей (лечебной) дозы. Но именно на этом этапе врач-аллерголог сталкивается с наиболее выраженными побочными реакциями. Премедикация - профилактическая коррекция противоаллергическими средствами - повышает безопасность, позволяет уменьшить тяжесть побочных реакций на инициирующем этапе и позволяет достичь более высокой поддерживающей дозы лечебного аллергена. Эффективность АСИТ возрастает по мере увеличения суммарной дозы полученного аллергена, которая зависит от величины поддерживающей дозы, частоты ее введения и продолжительности лечения. Именно введение высоких суммарных доз сопровождается теми иммунологическими эффектами, которые обеспечивают долгосрочный эффект АСИТ.

Несмотря на лучшую переносимость, проведение СлАСИТ сопряжено с риском развития побочных эффектов в виде местных и системных аллергических реакций. К местным реакциям относятся зуд и дискомфорт в полости рта, изменение вкусовых ощущений, першение в горле, отёк подъязычной области, губ и языка, чихание и насморк, зуд глаз, ушной зуд, нарушение глотания, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, кашель, астматические симптомы; к системным - генерализованный зуд и крапивница, снижение артериального давления и анафилактический шок. Возникновение и степень интенсивности местных реакций являются предиктором (предвестником) более тяжёлых - системных реакций. Возникновение местных реакций ожидаемо, особенно у пациентов с высокой степенью сенсибилизации и чувствительности к аллергену, поэтому врач-аллерголог, проводящий СлАСИТ, не может их игнорировать. На начальном (инициирующем) этапе проведения СлАСИТ в нашей практике мы часто сталкиваемся с местными аллергическими реакциями, выраженность которых различается у разных пациентов. Переносимость очередной дозы лечебного аллергена индивидуальна и может изменяться в процессе лечения. Побочные реакции, как правило, возникают в начале СлАСИТ - на этапе наращивания дозы лечебного аллергена, но могут возникать и на более поздних этапах лечения. Успешное прохождение инициирующего этапа СлАСИТ подразумевает пересмотр врачом-аллергологом стандартной схемы введения лечебного аллергена и медикаментозную коррекцию возникающих симптомов.

Далее представлен клинический случай «трудного пациента» с аллергией на пыльцу берёзы, у которого наблюдалось усиление местных реакций на инициирующем этапе СлАСИТ. Представлены варианты модификации схемы введения лечебного аллергена из пыльцы берёзы, сопутствующие варианты премедикации и медикаментозной коррекции побочных реакций. Данный случай показывает широкие возможности для модификации схемы СлАСИТ, демонстрирует возможность успешного проведения СлАСИТ при достаточном контроле симптомов и оптимизации конплаенса в лечении.

Описание случая

Пациент А., подросток, 12 лет. Наблюдается в клинике №1 ВиТерра Беляево с 04.2022 года по настоящее время (09.2023 г).

Первичный приём, 25.04.2022

Первичное обращение с жалобами на чихание, обильный насморк, зуд глаз, зуд нёба, першение и зуд в горле, сухой кашель, головную боль, нарушение сна.

Анамнез: На первичном приёме с отцом. Родился в Ростовской области, с 4х лет проживает с родителями в Москве. Наследственный аллергоанамнез не отягощён. В раннем детском возрасте отмечались явления лёгкого атопического дерматита с типичной локализацией; наблюдался педиатрами; с 4х лет — отн. ремиссия. С 6-ти летнего возраста отмечаются эпизоды острого ринита (насморк, чихание) и конъюнктивита (зуд глаз, слезотечение) при нахождении в одном помещении с собакой. По рекомендации педиатра принимали антигистаминные препараты (лоратадин, цетиризин), по потребности, с положительным эффектом. На момент обращения постоянного контакта с собакой нет. В течение последних 3-х лет появилась сезонность обострений риноконъюнктивита в период ~ с начала апреля до конца мая, с пиком интенсивности симптомов в конце апреля — начале мая. 

Пищевой анамнез: зуд в ротовой полости, першение в горле, эпизоды тошноты при употреблении в пищу орехов (фундук, грецкие орехи, миндаль), свежих яблок, черешни, вишни, персиков, сливы, моркови, киви («не любит и не ест фрукты»).

Анамнез настоящего эпизода обострения около 3-х недель, в течение последней недели отмечают нарастание симптоматики. На момент обращения самостоятельно принимали цетиризин 10 мг в сутки (без выраженного эффекта), ксилометазолин 0,1% назальный спрей до 4 раз в сутки (с кратковременным эффектом).

Объективно: Состояние отн. удовлетворительное. Температура тела 36.8 С. Кожные покровы бледные, сухие; гиперемия кожи век, крыльев и преддверия носа; участки лихенизации в локтевых ямках без экссудации. Конъюнктива гиперемирована, веки отёчны. Носовое дыхание затруднено с обеих сторон, есть слизистое отделяемое. Пальпация в проекции пазух безболезненна. Полость рта: слизистая оболочка чистая, миндалины не увеличены, зёв гиперемирован. Лимфоузлы не увеличены, эластичны, подвижны, не спаяны, безболезненные. Аускультативно: дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС: 76/мин. АД: 110/60 мм.рт.ст. Живот мягкий, безболезненный.

Лабораторная диагностика: В общем анализе крови выявлена абсолютная (710 кл/мкл) и относительная (9,8%) эозинофилия; в риноцитограмме эозинофилов 70% от числа лейкоцитов; общий иммуноглобулин Е 472 МЕ/мл; специфические иммуноглобулины IgE (панель аллергенов респираторная RIDA 2) в МЕ/мл: ольха 34.2, берёза > 100, лещина 21.7, дуб 3.1, полынь 15.8, собака 26.9; ОАМ — без патологии.

Консультации специалистов: Отоларинголог: заключение - картина аллергического ринита, искривление носовой перегородки вправо 1 степени.

Обоснование диагноза: Совокупность данных, таких как типичные симптомы, анамнез заболевания, характерная сезонность обострений, спектр продуктов, вызывающих симптомы пищевой аллергии, наличие маркёров аллергического воспаления в крови и назальном секрете (эозинофилия), повышение уровня специфических IgE в сыворотке крови, позволили сформулировать развёрнутый диагноз. Следует отметить, что такое сочетание «сезонности» и «спектра непереносимых продуктов» само по себе является хорошим диагностическим критерием для диагноза «аллергия на пыльцу деревьев». Неопределённость сохранялась в отношении клинической значимости сенсибилизации к пыльце полыни.

Диагноз: Аллергический ринит, конъюнктивит, стоматит, фарингит, интермиттирующего течения, фаза обострения. Поллиноз, сенсибилизация к пыльце деревьев (берёза, ольха, лещина, дуб — клинически выраженная), сложноцветных (полынь — латентная?). Оральный аллергический синдром (орехи, яблоки, косточковые, морковь, киви). Эпидермальная аллергия, сенсибилизация к шерсти и перхоти собаки (клинически выраженная). Искривление носовой перегородки 1 ст. Атопический дерматит, локализованная форма, фаза отн. ремиссии (IGA 0-1).

Обоснование рекомендаций: Назначения соответствуют клиническим рекомендациям по лечению аллергического ринита (Клинические рекомендации Аллергический ринит; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов, Союз педиатров России; 2020 г), аллергического конъюнктивита (Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического конъюнктивита; РААКИ; 2013 г), атопического дерматита (Клинические рекомендации Атопический дерматит; Российское общество дерматовенерологов и косметологов, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Союз педиатров России, Национальный альянс дерматовенерологов и косметологов; 2021 г). Получено информированное согласие на лечение от отца ребенка, который был проинформирован о возможности развития и характере побочных эффектов от медикаментозного лечения.

Рекомендации от 29.04.2022:

1. Соблюдение рекомендаций для пациента с поллинозом по ограничению контакта с пыльцой на весь период пыления деревьев (до конца мая). На руки выдана памятка с рекомендациями и календарём пыления растений.

2. Соблюдение специфической гипоаллергенной диеты для пациента с аллергией на пыльцу деревьев на весь период пыления деревьев. На руки выдана памятка с рекомендациями по исключению продуктов из рациона питания.

3. Ведение дневника для пациента с обострением поллиноза по датам: субъективная оценка интенсивности симптомов по 4-х бальной шкале (0 — симптомы отсутствуют, 1 — слабые симптомы, 2 — умеренные симптомы, 3 — выраженные симптомы, нарушающие активность или сон), объём медикаментозной терапии (название препаратов, суточные дозы). На руки выдан пример дневника.

4. Соблюдение рекомендаций для пациента с эпидермальной аллергией. Избегать прямого контакта с шерстью и слюной собаки, не заводить домашних животных. На руки выдана памятка с рекомендациями.

5. Ежедневная гигиена полости носа препаратом изотонической Морской воды, 6-4 раза в день (по потребности, без ограничений), всегда перед применением других назальных средств.

6. Медикаментозное лечение. При наличии выраженных симптомов можно применять всю терапию в полном объёме (ступень 1+2+3). Уменьшать объём терапии следует в последовательности 3 -> 2 -> 1:

Ступень 1. Левоцетиризин 5 мг по 1 таб. в сутки, вечером, ежедневно, до конца периода пыления (конец мая, см. календарь пыления).

Ступень 2. При недостаточной эффективности добавить к ступени 1: Монтелукаст 5 мг по 1 таб. в сутки, вечером, ежедневно, курс не менее 10 дней. При сохранении симптомов не отменять; при обострении после отмены курс повторить; возможен приём до конца периода пыления.

Ступень 3. При недостаточной эффективности:

- При симптомах со стороны носа (насморк, заложенность) к ступени 2 добавить: Мометазон 50 мкг/доза назальный спрей, по 4-2-1 инс. (после уменьшения симптомов рекомендуется снижение дозы), в каждый носовой ход, на вдохе через нос, 1 раз в день, ежедневно, курс не менее 10 дней. При сохранении симптомов не отменять; при обострении после отмены курс повторить; возможен приём до конца периода пыления. При неэффективности лечения на 3-й ступени — повторная консультация отоларинголога и аллерголога.

- При симптомах со стороны глаз (зуд, "красные глаза") к ступени 2 добавить: Флуорометолон 0.1% глазные капли, по 1 капле в каждый глаз, через каждые 2 часа, до полного купирования симптомов, далее каждые 6 часов, курс 3 - 5 дней. Возможны повторные короткие курсы по 3 - 5 дней. Если нет улучшения в течение 2-х дней от начала приёма - необходима консультация офтальмолога. Непрерывный ежедневный приём более 7 дней возможен только под контролем офтальмолога.

7. Не допускать сухости кожи. Использовать эмоленты по потребности, без ограничений по длительности применения. Рекомендован один из доступных на рынке эмолентов. На руки выдана памятка по уходу за кожей для пациента с атопическим дерматитом.

8. Повторная плановая консультация в начале августа 2022 г; в случае обострения, неконтролируемого течения риноконъюнктивита - в любое время.

Повторный приём 11.08.2022.

Повторное обращение в плановом порядке. На момент осмотра жалоб нет, терапия не проводится. Со слов матери риноконъюнктивальных симптомов не отмечают с конца мая месяца. По данным дневника больного поллинозом рекомендации выполнялись в полном объёме. Сумма баллов (от 0 до 3) для назальных симптомов (единая оценка для заложенности носа, чихания и насморка) составила 49, для конъюнктивальных симптомов (единая оценка для зуда век, слезотечения, отёчности век, «красных глаз») - 36, для кашля — 17, для астматических симптомов (единая оценка для приступов удушья, «хрипов в груди») - 0. На фоне ежедневно проводимой терапии в период с 29.04 по 03.06.2022 г достигнут контроль симптомов заболевания. На ступени 1 (левоцетиризин 5 мг/сутки) состояние без существенной положительной динамики. На ступени 2 (левоцетиризин 5 мг + монтелукаст 5 мг/сутки) с хорошим, но неполным эффектом (практически перестал беспокоить зуд глаз, кашель, однако назальные симптомы сохранялись). На ступени 3 (левоцетиризин 5 мг + монтелукаст 5 мг + мометазон назальный спрей 200-100 мкг/сутки) со значительной положительной динамикой. Общая длительность применения левоцетиризина составила 36 дней, монтелукаста — 20 дней, мометазона — 11 дней. Нежелательные реакции на фоне проводимого лечения не отмечались.

Объективно: Состояние удовлетворительное. Температура тела 36.5 С. Кожные покровы нормальной окраски, сохраняется сухость кожи отдельных областей. Конъюнктива розовая. Носовое дыхание свободное. Пальпация в проекции пазух безболезненна. Полость рта: слизистая оболочка чистая, миндалины не увеличены, зёв спокойный. Лимфоузлы не увеличены, эластичны, подвижны, не спаяны, безболезненные. Аускультативно: дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС: 68/мин. АД: 115/70 мм.рт.ст. Живот мягкий, безболезненный.

Диагноз: Аллергический ринит, конъюнктивит, стоматит, фарингит, интермиттирующего течения, фаза ремиссии. Поллиноз, сенсибилизация к пыльце деревьев (берёза, ольха, лещина, дуб — клинически выраженная), сложноцветных (полынь — латентная). Оральный аллергический синдром (орехи, яблоки, косточковые, морковь, киви). Эпидермальная аллергия, сенсибилизация к шерсти и перхоти собаки (клинически выраженная). Искривление носовой перегородки 1 ст. Атопический дерматит, локализованная форма, фаза ремиссии (IGA 0).

Рекомендации от 11.08.2022:

1. Соблюдение специфической гипоаллергенной диеты с исключением продуктов, вызывающих симптомы со стороны полости рта, глотки или тошноту (орехи, свежие яблоки, черешня, вишня, персики, слива, морковь, киви).

2. Соблюдение рекомендаций для пациента с эпидермальной аллергией. Избегать прямого контакта с шерстью и слюной собаки. Не заводить домашних животных.

3. Не допускать сухости кожи. Продолжить применение рекомендованного ранее эмолента по потребности, без ограничений по длительности применения.

4. Рекомендован курс СлАСИТ: сублингвальный лечебный аллерген в виде капель подъязычных, содержащих экстракт аллергена из пыльцы бёрезы 10 ИР/мл и 300 ИР/мл (начальный курс). Повторная плановая консультация в октябре-ноябре 2022 г. для обсуждения схемы лечения и введения первой дозы лечебного аллергена.